Инновации в диабетологии – что является залогом успеха?
Автор: Патракеева Евгения Михайловна, врач-эндокринолог, ПСПбГМУ имени академика И. П. Павлова, кафедра факультетской терапии, Городская многопрофильная больница #2, Санкт-Петербург, evgenya.patrakeeva@gmail.com
Главной задачей в лечении сахарного диабета (СД) является достижение индивидуального целевого уровня глюкозы крови для снижения риска развития острых и хронических осложнений данного заболевания, которое должно происходить одновременно с повышением качества жизни пациентов. Значимость снижения уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) для уменьшения риска развития хронических осложнений сахарного диабета в будущем была доказана в нескольких исследованиях (1-6), так же было показано, что даже небольшие изменения значения HbA1c, (например, на 0,5%) очень важны, поскольку при этом значимо снижается риск развития хронических осложнений СД (7). С другой стороны, нежелательным последствием интенсивной инсулинотерапии и стремление добиться целевого значения уровня гликированного гемоглобина «любой ценой» является учащение эпизодов гипогликемии, в то время как известно, что количество эпизодов тяжелой гипогликемии увеличивает показатель смертности для всех возрастных групп пациентов (8,9). Более того, гипогликемия крайне опасна для группы пациентов молодого возраста, поскольку ассоциирована с региональными изменениями объема мозга при его развитии (10) и когнитивной дисфункцией (11).
Все вышесказанное подчеркивает необходимость достижения нормальных значений гликемии в повседневной практике, избегая слишком высоких или низких значений глюкозы.
Новые аналоги инсулина и использование современного метода постоянной подкожной инфузии инсулина внесли существенный положительный вклад в улучшение качества контроля уровня гликемии. Однако, валидированная оценка успеха в лечении сахарного диабета возможна при использовании не только уровня гликированного гемоглобина и анализа дневников самоконтроля пациентов с сахарным диабетом, но при использовании современных методов регистрации показателей уровня гликемии, к которым относятся системы непрерывного мониторирования уровня глюкозы (НМУГ).
Принцип работы системы НМУГ.
Система НМУГ состоит из трех частей: глюкозного сенсора, монитора с экраном и программного обеспечения. Глюкозный сенсор представляет собой тонкий, стерильный, гибкий платиновый электрод, который устанавливается подкожно. Уровень глюкозы измеряется вне крови, в интерстициальной жидкости, которая омывает клетки подкожно-жировой клетчатки. Принцип работы сенсора заключается в том, что глюкоза под воздействием фермента глюкооксидазы (на сенсоре) превращается в глюконовую кислоту с выделением двух электронов. Электроны образуют электрический потенциал, который фиксируется электродом и передается для записи информации. Чем выше содержание глюкозы в интерстициальной жидкости, тем больше выделяется электронов, тем, соответственно, выше электрический потенциал. Система определяет электрический потенциал каждые 10 секунд, посылая сигнал в записывающее устройство. Прибор фиксирует среднее значение электрического потенциала (то есть уровня глюкозы) за 5 минут, сохраняет его в своей памяти, затем определяет среднее значение за следующие пять минут и так далее. Таким образом, монитор сохраняет в своей памяти 288 результатов за сутки и 864 результата за 3 суток. (Рис.1)
Рис. 1. Принцип работы систем непрерывного мониторирования уровня глюкозы
В настоящее время существует 2 вида систем мониторирования глюкозы: 1. система мониторирования глюкозы с ретроспективным анализом данных (оценка результатов после проведения исследования) – системы СGM Gold, iPro; 2. система мониторирования глюкозы в режиме реального времени, представленная на нашем рынке прибором Guardian-RT, работающего с передатчиком MiniLink. Этот передатчик (с возможностью перезарядки) соединяется напрямую с глюкозным сенсором и посылает данные в беспроводном режиме на записывающее устройство, который может располагаться в пределах двух метров от него. Необходимо понимать, что данная система отражает значение уровня глюкозы с задержкой (около 15 минут – ведь сенсор измеряет значение глюкозы в интерстициальной жидкости, а не в крови). Однако, несмотря на задержку, при использовании Guardian–RT возможно оценить тенденции динамики уровня глюкозы, скорость ее изменения, что является очень важным показателем для планирования дня с учетом возможной физической нагрузки. При истечении времени работы сенсор удаляется (при использовании обоих видов мониторирования – и в реальном времени, и ретроспективного), а прибор присоединяется к компьютеру для перегрузки информации. С помощью специальной программы эта информация обрабатывается, и отчеты выдаются в виде различных графиков, которые показывают, как изменяется уровень глюкозы в течение того времени, когда Вы использовали сенсор.
В отделении эндокринологии ГМПБ№2 описываемые системы непрерывного мониторирования уровня глюкозы используются уже на протяжении более пяти лет – как при помощи системы ретроспективного прибора оценки данных (CGMS Gold), так при помощи и системы мониторирования уровня глюкозы в реальном времени.
За время использования данных систем были получены данные гликемического профиля более 100 пациентов с сахарным диабетом как первого, так и второго типа, использующих инсулинотерапию в режиме множественных инъекций инсулина (МИИ) и постоянной подкожной инфузии инсулина (ППИИ), что позволило оценить наличие «скрытых» эпизодов гипергликемии (рис. 2), количество гипогликемических состояний (в том числе, протекавших бессимптомно) (рис. 3, 4), своевременно скорректировать терапию пациентов.
Рис. 2. График суточного мониторирования пациентки М. (СД 1 типа, уровень HbA1c 6,5%, планирование беременности , на котором зафиксирован подъем уровня глюкозы, не замеченный пациенткой).
Рис. 3. График суточного мониторирования пациента А. (СД 1 типа, уровень HbA1c 5,5%,, на котором зафиксирован бессимптомный эпизод гипогликемии).
Рис. 4. График суточного мониторирования пациентки. К. (СД 1 типа, уровень HbA1c 7,5%,, на котором зафиксирован эпизод гипогликемии, и последующий подъем уровня глюкозы вследствие приема большего, чем необходимо количества рафинированных углеводов).
Для оценки значимости непрерывного мониторирования уровня глюкозы в условиях отделения эндокринологии за период с июля 2012 года по апрель 2013 года было выполнено ретроспективное исследование значимости данного исследования для пациентов. При опросе 68 пациентов с СД 1 типа, 32 из которых использовали инсулинотерапию в режиме множественных инъекций инсулина, а 36 – в режиме постоянной подкожной инфузии инсулина (средний возраст 28±6 лет, средняя длительность заболевания 8±5 лет, средний уровень гликированного гемоглобина на момент исследования 8,1±2,2%). Большинство пациентов отметили значимость данного исследования (88%) и необходимость регулярного проведения данного вида обследования (91%) (рисунок 5а, 5б).
Рис. 5. Результаты опроса пациентов об эффективности использования непрерывного мониторирования уровня глюкозы.
а)
б)
Таким образом, использование данной технологии в условиях и стационарной, и амбулаторной помощи является важным компонентом лечения пациентов с сахарным диабетом, позволяющим своевременно предпринять действия, направленные на улучшение качества контроля сахарного диабета.
Преимущества НМУГ.
Однако, интересным результатом явился ответ на вопрос об удобстве использования данного метода (рис. 5в):
в)
Пытаясь ответить на вопрос причины такого ответа у 42% пациентов и проанализировав данные современной литературы, мы сформулировали следующие недостстки данного вида диагностики.
Недостатки НМУГ.
Гликемический контроль и система НМУГ.
Первым рандомизированным исследованием по использованию НМУГ было Guard Control Study, которое включало в себя взрослых и детей (от 8 до 60 лет) с уровнем HbA1c ≥8.1%. Эта работа показала, что у пациентов с СД1 после 3 месяцев продолжительного или прерывистого использования системы Guardian RT (НМУГ в реальном времени) значительно улучшался контроль гликемии по сравнению с традиционным самоконтролем глюкозы в капиллярной крови (18, 19).
В мультицентровом исследовании Juvenile Diabetes Research Foundation CGM Study, в которое вошло 322 пациента (взрослые и дети), 3 разные возрастные группы (˃25, 15-24, 8-14 лет) были рандомизированы на 2 группы, использующие либо систему НМУГ, или самостоятельно измеряющие глюкозу крови в домашних условиях с помощью глюкометра (20). Первичной точкой было изменение уровня гликированного гемоглобина через 6 месяцев. У всех пациентов был поставлен диагноз СД1, уровень HbA1c варьировал от 7 до 10%, и большинство исследуемых находились на постоянной подкожной инфузии инсулина (ППИИ). Средняя разница в изменении HbA1c составила 0.5% после 26 недель использования НМУГ, но это отмечалось только в старшей возрастной группе (˃26 лет). В других группах значимой разницы в HbA1c не отмечалось. Количество тяжелых гипогликемий было низким и не различалось в двух исследуемых группах (21). Аналогично предыдущим исследованиям частота использования НМУГ четко коррелировала со снижением значений HbA1c , поскольку более частое использование системы через 6 месяцев было ассоциировано с большим снижением HbA1c по сравнению с исходным уровнем (Р˂0.001), данные результаты получены во всех возрастных группах (22). Более того, дальнейшее наблюдение 83 из 86 пациентов ≥25 лет с СД1, которые использовали систему НМУГ как часть 6-месячного начального рандомизированного исследования с последующим 6-месячным продолжением, показало, что данное преимущество НМУГ сохраняется на протяжении 12 месяцев. Количество случаев тяжелой гипогликемии составляло 21.8 и 7.1 случаев на 100 субъектов-в-год в первые и последние 6 месяцев соответственно (23). Последующее наблюдение группы младшей возрастной категории в течение 12 месяцев, включающей 80 исследуемых (8-17 лет) с исходным HbA1c ≥7.0%, показало, что у молодых пациентов с СД1 частота использования системы НМУГ снижается с течением времени. Однако, у пациентов, использующих систему НМУГ практически ежедневно (≥6 дней/неделю за месяц), отмечалось значительное улучшение гликемического контроля. Количество тяжелых гипогликемий было низким в течение 12 месяцев, вне зависимости от частоты использования НМУГ. После 6 месяцев наблюдения было показано, что практически ежедневное использование НМУГ чаще встречалось при интенсивном лечении у взрослых с СД1, чем у детей и подростков, и во всех возрастных группах было ассоциировано со сходным снижением HbA1c. Частота измерений глюкозы крови глюкометром и частота использования НМУГ изначально позволяет прогнозировать вероятность долгосрочной пользы данного исследования у пациентов с СД1 всех возрастных групп, получающих интенсивную терапию (23).
Относительно недавно были получены результаты годового рандомизированного контролируемого исследования STAR3, в котором участвовало 485 пациентов (329 взрослых, 156 детей) с плохо контролируемым СД1 (HbA1c ≥7.0%). В нем сравнивалась эффективность ППИИ совместно с НМУГ и режим МИИ. Было показано, что в обеих группах детей и подростков ППИИ совместно с НМУГ значимо улучшала уровень HbA1c в сравнении с МИИ. Целевых значений гликированного гемоглобина достигла большая часть как взрослых, так и детей на ППИИ, чем на МИИ. Количество эпизодов тяжелой гипогликемии было сходно в обеих группах (24).
Как видно из вышеизложенных рандомизированных исследований, использование НМУГ не привело к снижению количества эпизодов тяжелых гипогликемий. Однако, следует отметить, что данные исследования и не были специально разработаны для изучения вопроса частоты развития или предотвращения развития тяжелых гипогликемий. Возможными объяснениями неудач данного метода в прогнозировании большинства ожидаемых эпизодов гипогликемий являются неточность сенсора, неправильная калибровка, высокое установленное значение сигнала тревоги, несоблюдение пациентом указаний из-за плохого понимания методики исследования и вибрационный тип сигнала при гипогликемии. Ретроспективный обзор данных о НМУГ показал, что многие пациенты устанавливают слишком высокий или низкий порог тревоги, что приводит к частым сигналам тревоги, следствием чего является неудобство, пропуск важных сигналов и, в конце концов, отказ от использования системы в дальнейшем. Исследователи предположили, что установка порогов сигналов тревоги на соответствующем высоком или низком уровне может создать баланс между либо осознанием преимущества метода пациентом и долгосрочным использованием системы, или раздражением пациента и отказом от продолжения ее использования (25).
Однако, вопреки всем проблемам, недавнее рандомизированное контролируемое мультицентровое исследование 120 детей и взрослых с СД1 и HbA1c ≤7.5%, специально разработанное для оценки влияния НМУГ на гипогликемию, показало, что использование данной системы ассоциировано со снижением общего времени, проведенного пациентами в гипогликемии, и с сопутствующим снижением HbA1c у детей и взрослых с СД1. Пациенты были случайным образом распределены на контрольную группу, проводившую традиционный контроль гликемии при помощи глюкометров и использующую постоянный монитор глюкозы каждую вторую неделю на 5 дней, или группу с НМУГ в реальном времени. Авторы упоминали, что результаты должны быть интерпретированы с поправкой на высокомотивированных пациентов, и также необходимы дальнейшие исследования для оценки защитных свойств НМУГ в отношении гипогликемии в группе менее хорошо контролируемых и менее мотивированных пациентов (26).
НМУГ и вариабельность уровня глюкозы.
После публикации результатов исследования «Контроль за диабетом и его осложнениями» (Diabetes Control and Complications Trial, DCCT) в начале 90-х годов прошлого века (27, 28), в качестве фактора, имеющего отношение к процессу развития хронических осложнений сахарного диабета, стал обсуждаться феномен вариабельности уровня глюкозы крови. Именно после обсуждения результатов этого исследования впервые было высказано предположение о том, что выраженность вариабельности уровня гликемии может объяснить разницу в частоте развития микроваскулярных осложнений сахарного диабета у пациентов с одинаковым уровнем гликированного гемоглобина из групп интенсивного и стандартного лечения (29). Несмотря на то, что позднее эта гипотеза была поставлена под сомнение самими исследователями DCCT/EDIC (Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications) (EDIC) (30), в последующие годы были опубликованы многочисленные работы о связи вариабельности уровня глюкозы и выраженности оксидативного стресса, о положительной корреляции между выраженностью вариабельности гликемии и уровнем смертности у пациентов со стресс-индуцированной гипергликемией.
Очевидно, что пациенты с одинаковыми средними значениями уровня глюкозы крови или гликированного гемоглобина могут иметь значимо отличающиеся друг от друга колебания уровня гликемии в течение дня, с разницей как в количестве, так и в длительности и амплитуде колебаний уровня глюкозы (Рис. 6, 7, 8).
Рис. 6. Одинаковое среднее значение уровня глюкозы крови у двух вымышленных пациентов с существенно различающейся выраженностью вариабельности гликемии.
Рис. 7. График суточного мониторирования пациента А. (СД 1 типа, уровень HbA1c 8,5%,, режим МИИ, значимая выраженность вариабельности уровня глюкозы).
Рис. 8. График суточного мониторирования пациентки Т. (СД 1 типа, уровень HbA1c 5,4%,, режим ППИИ, минимальная выраженность вариабельности уровня глюкозы).
Подводя итог имеющихся на настоящий момент исследований, можно сказать, что исследования in vitro продемонстрировали наличие взаимосвязи между выраженностью вариабельности уровня глюкозы и вызванном оксидативным стрессом апоптозом и пролиферацией клеток в исследованиях на культурах клеток человека и крысы. Эти данные были также воспроизведены в исследованиях на животных, однако не воспроизводоились постоянно в исследованиях на пациентах с сахарным диабетом. Возможными причинами этого феномена могут являться как разница в продолжительности и частоте периодов изменений уровня глюкозы, так и разница в методах оценки оксидативного стресса.
Наиболее важным фактом является информация о том, что вариабельность уровня глюкозы имеет прямое отношение к заболеваемости и смертности пациентов, вне зависимости от вызывающего это явление патофизиологического механизма. Эти данные были получены в ретроспективных исследованиях с участием пациентов с сахарным диабетом 1 типа (31– 35) и пациентов в реанимационных отделениях (36–39).
Методы расчета выраженности вариабельности уровня глюкозы.
В настоящее время существует несколько методов оценки вариабельности уровня глюкозы, однако, ни один из них до сих пор не рассматривается, как “золотой стандарт”.
Очевидным путем оценки выраженности вариабельности уровня гликемии у каждого отдельно взятого пациента является расчет стандартной девиации (SD) измерений уровня глюкозы крови и/или коэффициента вариации (CV), если необходима поправка с учетом среднего значения уровня гликемии. Расчет SD и CV возможен по гликемическому профилю пациента, состоящего из семи точек (показателей) уровня гликемии, определенных в течение дня. Однако, с другой стороны, при использовании лишь семи значении уровня глюкозы, значительное количество осцилляций в колебаниях уровня гликемии будет пропущено только потому, что они могут произойти в промежутке между измерениями, что делает данный метод недостаточно точным. Появление и использование в клинической практике систем непрерывного мониторирования уровня глюкозы позволили решить эту клиническую проблему, сделав реальностью возможность рассчитать SD и CV достаточно точно.
Специфическое для непрерывного мониторирования уровня глюкозы измерение выраженности вариабельности, описывающее вариабельность в течение текущих суток, было предложено в 1999 году McDonnell и соавт. (40) – сеть непрерывного наложения гликемического действия (CONGA-n, continuous overlapping net glycemic action). Данный индекс рассчитывается как SD суммированных разностей между настоящим наблюдением и наблюдением, выполненным n часов назад. Так как при этом не требуется введения каких-либо произвольных пороговых значений глюкозы или произвольно определенных величин ее подъемов или падений, определение именно данного параметра вариабельности уровня глюкозы является более объективным.
При исследовании вариабельности уровня глюкозы имеет значение также и изменение значений между различными днями. В 1972 году, Molnar с соавт. (41) предложили использовать индекс абсолютной средней величины разницы значений между днями (MODD, mean of daily differences). Индекс MODD представляет собой средний абсолютный уровень разницы между уровнями глюкозы в течение двух последовательных дней в одно и тоже время. Ограничивающим фактором использования данного индекса является тот факт, что в повседневной жизни сложно представить себе пациента с идентичным в течение двух последовательных дней распорядком дня, а все изменения во времени приема пищи, физической активности и т.д. будут оказывать влияние на значение MODD.
В рамках научной работы, проводимой на отделении эндокринологии с 2008 года, было проведено исследование, посвященное возможности оценки и значимости вариабельности уровня глюкозы у пациентов с сахарным диабетом 1 типа, использующих различные режимы инсулинотерапии (множественные инъекции инсулина (МИИ), постоянную подкожную инфузию инсулина (ППИИ)), включившее 8 визитов пациентов (V1-V8) в течение двух лет с повторным проведением непрерывного мониторирования уровня глюкозы. Группа контроля включила в себя 19 здоровых добровольцев, НМУГ которым проводилось с целью валидизации выбранных индексов вариабельности глюкозы (ВГ). Полученные результаты свидетельствуют о статистически значимой разнице между двумя группами пациентами в отношении ВГ в начале исследования и значимом улучшении показателей в группе МИИ после повторного терапевтического обучения пациентов (Таб.1)
Таблица 1. Значения вариабельности глюкозы в группах пациентов с сахарным диабетом 1 типа, использующих различные режимы инсулинотерапии в течение двух лет наблюдения.
НМУГ и стоимость.
Стоимость проведения НМУГ является важным вопросом для всех систем здравоохранения. Тем не менее, чрезвычайно тяжело оценить экономическую эффективность данного исследования для одной страны и экстраполировать результаты на другие страны, поскольку система здравоохранения в них существенно варьирует.
Возмещение стоимости НМУГ предусмотрено при определенных условиях только в некоторых странах, например, в Словении, Швеции (для лиц с 2 и более эпизодами тяжелых гипогликемий за год или в случае определения минимум 10 раз в день глюкозы плазмы крови у детей или у пациентов с HbA1c ˃10% на оптимальной терапии), Израиле (для пациентов, имеющих более 2 тяжелых гипогликемий в год), США (для лиц, перенесших эпизод тяжелой гипогликемии или пациентов с высоким уровнем HbA1c). В Нидерландах и части Италии, затраты на ретроспективное НМУГ в настоящее время компенсируются. В Чешской Республике покрываются расходы на 4 ретроспективных сенсора в год.
Наш опыт работы с высокотехнологичными приборами для проведения постоянной подкожной инфузии инсулина и непрерывного мониторирования уровня глюкозы (2 прибора - инсулиновые помпы Medtronic Paradigm 722 с функцией непрерывного мониторирования - были закуплены ГМПБ№2 в 2012 году) показал, что «золотым стандартом инсулинотерапии» они могут стать при соблюдении нескольких обязательных условий (оплата которых не всегда покрывается стандартами оказания медицинской помощи в рамках ОМС):
Эта суммарная экономическая составляющая является залогом качественного управления сахарным диабетом, то есть сохранения здоровья наших пациентов.
Заключение.
Непрерывное мониторирование уровня глюкозы и постоянная подкожная инфузия инсулина представляют собой могущественный обучающий инструмент, который позволяет пациентам с сахарным диабетом эффективно контролировать и качественно изменять их инсулинотерапию. Клинические исследования показали эффективность данных методов в отношении снижения уровня HbA1c среди всех возрастных категорий пациентов и в снижении времени, проведенного в состоянии гипогликемии.
Список литературы.
1. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The relationship of glycemic exposure (HbA1c) to the risk of development and progression of retinopathy in the diabetes control and complications trial. Diabetes 1995; 44:968–83.
2. Pop-Busui R, Herman WH, Feldman EL, Low PA, Martin CL, Cleary PA, Waberski BH, Lachin JM, Albers JW. DCCT/EDIC Research Group DCCT and EDIC studies in type 1 diabetes: lessons for diabetic neuropathy regarding metabolic memory and natural history. Curr Diab Rep 2010; 10(4): 276–82.
3. White NH, Sun W, Cleary PA, Tamborlane WV, Danis RP, Hainsworth DP, Davis MD. DCCT-EDIC Research Group Effect of prior intensive therapy in type 1 diabetes on 10-year progression of retinopathy in the DCCT/EDIC: comparison of adults and adolescents Diabetes 2010; 59(5):1244–53.
4. Pop-Busui R, Low PA, Waberski BH, Martin CL, Albers JW, Feldman EL, Sommer C, Cleary PA, Lachin JM, Herman WH. DCCT/EDIC Research Group Effects of prior intensive insulin therapy on cardiac autonomic nervous system function in type 1 diabetes mellitus: the Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications study (DCCT/EDIC). Circulation 2009; 119(22): 2886–93.
5. Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY, Genuth SM, Lachin JM, Orchard TJ, Raskin P, Zinman B. Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) Study Research Group Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med 2005; 353(25): 2643–53.
6. Writing Team for the Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Research Group Sustained effect of intensive treatment of type 1 diabetes mellitus on development and progression of diabetic nephropathy: the Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) study. JAMA 2003; 290(16):2159–67.
7. Pickup J, Mattock M, Kerry S. Glycaemic control with continuous subcutaneous insulin infusion compared with intensive insulin injections in patients with type 1 diabetes: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2002; 324(7339):705.
8. Schoenle EJ, Schoenle D, Molinari L, Largo RH. Impaired intellectual development in children with Type I diabetes: association with HbA(1c), age at diagnosis and sex. Diabetologia 2002; 45(1):108–14.
9. Perantie DC, Lim A, Wu J, Weaver P, Warren SL, Sadler M, White NH, Hershey T Effects of prior hypoglycemia and hyperglycemia on cognition in children with type 1 diabetes mellitus. Pediatr Diabetes 2008;9(2):87–95.
10. Perantie DC, Wu J, Koller JM, Lim A, Warren SL, Black KJ, Sadler M, White NH, Hershey Regional brain volume differences associated with hyperglycemia and severe hypoglycemia in youth with type 1 diabetes. Diabetes Care 2007 Sep;30(9):2331–7.
11. Perantie DC, Lim A, Wu J, Weaver P, Warren SL, Sadler M, White NH, Hershey T. Effects of prior hypoglycemia and hyperglycemia on cognition in children with type 1 diabetes mellitus. Pediatr Diabetes 2008;9(2):87–95.
12. Rewers M, Pihoker C, Donaghue K, Hanas R, Swift P, Klingensmith GJ. Assessment and monitoring of glycemic control in children and adolescents with diabetes. Pediatr Diabetes 2007; 8:408–418.
13. Boyne MS, Silver DM, Kaplan J, Saudek CD. Timing of changes in interstitial and venous blood glucose measured with a continuous subcutaneous glucose sensor. Diabetes 2003; 52(11):2790–4.
14. Keenan DB, Cartaya R, Mastrototaro JJ. Accuracy of a new real-time continuous glucose monitoring algorithm. J Diabetes Sci Technol 2010; 4(1):111–8.
15. Wentholt IM, Hoekstra JB, DeVries JH. Continuous glucose monitors: the long-awaited watch dogs? Diabetes Technol Ther 2007;9: 399–409.
16. Continuous Glucose Monitoring System (CGMS): summary of safety and effectiveness data. Available from: http://www.fda.gov/cdrh/pdf/p980022b.pdf.
17. Diabetes Research In Children Network (Direcnet) Study Group, Buckingham BA, Kollman C, Beck R, Kalajian A, Fiallo-Scharer R, Tansey MJ, Fox LA, Wilson DM, Weinzimer SA, Ruedy KJ, Tamborlane WV Evaluation of factors affecting CGMS calibration. Diabetes Technol Ther 2006;8(3): 318–25.
18. Deiss D, Bolinder J, Riveline JP, Battelino T, Bosi E, Tubiana-Rufi N, Kerr D, Phillip M. Improved glycemic control in poorly controlled patients with type 1 diabetes using real-time continuous glucose monitoring. Diabetes Care 2006; 29(12): 2730–2.
19. Hirsch IB, Abelseth J, Bode BW, Fischer JS, Kaufman FR, Mastrototaro J, Parkin CG, Wolpert HA, Buckingham BA. Sensor-augmented insulin pump therapy: results of the first randomized treat-to-target study. Diabetes Technol Ther 2008; 10(5): 377–83
20. Juvenile Diabetes Research Foundation Continuous Glucose Monitoring Study Group, Tamborlane WV, Beck RW, Bode BW, Buckingham B, Chase HP, Clemons R, Fiallo-Scharer R, Fox LA, Gilliam LK, Hirsch IB, Huang ES, Kollman C, Kowalski AJ, Laffel L, Lawrence JM, Lee J, Mauras N, O’Grady M, Ruedy KJ, Tansey M, Tsalikian E, Weinzimer S, Wilson DM, Wolpert H, Wysocki T, Xing D Continuous glucose monitoring and intensive treatment of type 1 diabetes. N Engl J Med. 2008; 359(14): 1464–76.
21. Juvenile Diabetes Research Foundation Continuous Glucose Monitoring Study Group, Beck RW, Buckingham B, Miller K, Wolpert H, Xing D, Block JM, Chase HP, Hirsch I, Kollman C, Laffel L, Lawrence JM, Milaszewski K, Ruedy KJ, Tamborlane WV. Factors predictive of use and of benefit from continuous glucose monitoring in type 1 diabetes. Diabetes Care 2009; 32(11): 1947–53.
22. Juvenile Diabetes Research Foundation Continuous Glucose Monitoring Study Group, Bode B, Beck RW, Xing D, Gilliam L, Hirsch I, Kollman C, Laffel L, Ruedy KJ, Tamborlane WV, Weinzimer S, Wolpert H. Sustained benefit of continuous glucose monitoring on A1C, glucose profiles, and hypoglycemia in adults with type 1 diabetes. Diabetes Care 2009; 32(11):2047–9.
23. Chase HP, Beck RW, Xing D, Tamborlane WV, Coffey J, Fox LA, Ives B, Keady J, Kollman C, Laffel L, Ruedy KJ. Continuous glucose monitoring in youth with type 1 diabetes: 12-month follow-up of the Juvenile Diabetes Research Foundation continuous glucose monitoring randomized trial. Diabetes Technol Ther 2010; 12(7):507–15
24. Bergenstal RM, Tamborlane WV, Ahmann A, Buse JB, Dailey G, Davis SN, Joyce C, Peoples T, Perkins BA, Welsh JB, Willi SM, Wood MA. The STAR 3 Study Group. Effectiveness of Sensor-Augmented Insulin-Pump Therapy in Type 1 Diabetes. N Engl J Med 2010; Jun 29 [Epub ahead of print].
25. Mastrototaro J, Welsh JB, Lee S. Practical Considerations in the Use of Real-Time Continuous Glucose Monitoring Alerts. J Diabetes Sci Technol 2010;4(3):733–9.
26. Battelino T, Phillip M, Bratina N, Nimri R, Oskarsson P, Bolinder J. Effect of continuous glucose monitoring on hypoglycemia in type 1 diabetes. Diabetes Care 2011; 34(4):795–800.
27. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group 1993 The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 329:977–986
28. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group 1995 The relationship of glycemic exposure (HbA1c) to the risk of development and progression of retinopathy in the diabetes control and complications trial. Diabetes 44:968 –983
29. Brownlee M, Hirsch IB 2006 Glycemic variability: a hemoglobin A1c-independent risk factor for diabetic complications. JAMA 295:1707–1708
30. Lachin JM, Genuth S, Nathan DM, Zinman B, Rutledge BN, for the DCCT/EDIC Research Group 2008 Effect of glycemic exposure on the risk of microvascular complications in the Diabetes Control and Complications Trial–Revisited. Diabetes 57:995–1001
31. Kilpatrick ES, Rigby AS, Atkin SL 2006 The effect of glucose variability on the risk of microvascular complications in type 1 diabetes. Diabetes Care 29:1486 –1490
32. Kilpatrick ES, Rigby AS, Atkin SL 2007 Variability in the relationship between mean plasma glucose and HbA1c: implications for the assessment of glycemic control. Clin Chem 53:897–901
33. Kilpatrick ES, Rigby AS, Atkin SL 2008 A1c variability and the risk of microvascular complications in type 1 diabetes: data from the DCCT. Diabetes Care 31:2198 –2202
34. Bragd J, Adamson U, Backlund LB, Lins PE, Moberg E, Oskarsson P 2008 Can glycaemic variability, as calculated from blood glucose self-monitoring, predict the development of complications in type 1 diabetes over a decade? Diabetes Metab 34:612– 616
35. Siegelaar SE, Kilpatrick ES, Rigby AS, Atkin SL, Hoekstra JB, Devries JH 2009 Glucose variability does not contribute to the development of peripheral and autonomic neuropathy in type 1 diabetes: data from the DCCT. Diabetologia 52:2229 –2232
36. Dossett LA, Cao H, Mowery NT, Dortch MJ, Morris Jr JM, May AK 2008 Blood glucose variability is associated with mortality in the surgical intensive care unit. Am Surg 74: 679 – 685
37. Egi M, Bellomo R, Stachowski E, French CJ, Hart G 2006 Variability of blood glucose concentration and short- term mortality in critically ill patients. Anesthesiology 105:244 –252
38. Hirshberg E, Larsen G, Van Duker H 2008 Alterations in glucose homeostasis in the pediatric intensive care unit: hyperglycemia and glucose variability are associated with increased mortality and morbidity. Pediatr Crit Care Med 9:361–366
39. Wintergerst KA, Buckingham B, Gandrud L, Wong BJ, Kache S, Wilson DM 2006 Association of hypoglycemia, hyperglycemia, and glucose variability with morbidity and death in the pediatric intensive care unit. Pediatrics 118: 173–179
40. McDonnell CM, Donath SM, Vidmar SI, Werther GA, Cameron FJ 2005 A novel approach to continuous glucose analysis utilizing glycemic variation. Diabetes Technol Ther 7:253–263
41. Molnar GD, Taylor WF, Ho MM 1972 Day-to-day variation of continuously monitored glycaemia. Diabetologia 8:342–348